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作者:蔡之棟 / 周冠儒 / 楊名樞 / 陳坤波

前言

典型的抗精神病劑發軔於法國,自phenothiazines類的chlorpromazine肇基,它在西元1950年由Paul Charpentier在巴黎合成作為抗組織胺,但外科醫師 Henri Laborit注意到它可以減少病患手術前的焦慮而且使病人鎮靜,所以Laborit將它介紹給Jean Delay及Pierre Deniker做為治療精神分裂症與躁症的用藥。在1952年他們發表了治療精神病患有效的文獻。1953年chlorpromazine被指出會導致患者呈現帕金森氏症候群,此後又注意到chlorpromazine使接受治療的患者出現遲發性運動障礙。在phenothiazines類藥物研發之後,一系列作用類似的藥物包括butyrophenone及thioxanthene類等陸續被合成,而且也推出了長效針劑等劑型來改善病患服藥不規律的情形,這些傳統的藥物(1950-1988)通稱為第一代抗精神病劑或是典型抗精神病藥物,它們是作用於多巴胺(Dopamine)系統的拮抗劑,雖然彼此化學結構可能差異很大,但是典型的抗精神病劑與多巴胺在結構上都有共同的R2-C-C-C-R2鍵,減輕病人的妄想與幻覺等正性精神病症狀治療效果相近。典型的抗精神病藥物因為有神經系統方面的副作用,所以又被稱為神經阻斷劑(neuroleptics)。多巴胺假說(dopamine hypothesis)始自1963年,Carlsson和Lindqvist在鼠腦的研究發現chlopromazine及haloperidol可阻斷多巴胺與多巴胺受體的作用,當時有些學者甚至以為病患接受治療時必須產生錐體外徑路的副作用,才表示已達到具療效的治療劑量。Arvid Carlsson(生於January 25, 1923)於2000年獲得諾貝爾獎。

目前藥物治療的主流濫觴於1988年,John Kane等發表了比較clozapine與chlorpromazine治療treatment-resistant schizophrenia的文獻,文中稱clozapine為atypical antipsychotic drug,於是在clozapine上市二十多年後,精神分裂症治療自此改弦易轍,zotepine、risperidone、sertindole、amisulpride、olanzapine、quetiapine、ziprasidone、aripiprazole等新一代藥物相繼上市,醫師由往昔關注正性症狀,轉而強調治療負性症狀與認知功能缺陷的重要性,慢性精神分裂症(chronic schizophrenia)由診斷手冊上消失了,時至今日研究趣向多為探討此類藥物副作用,治療指引雖屢見更迭,主要差異多在於治療劑量的調整,或是擴大此類藥物的臨床應用,回顧1927年以注射瘧原蟲治療神經性梅毒獲得諾貝爾獎的Julius Wagner-Jauregg,在盤尼西林發明後,再也沒有人刻意以這樣的方法來治療病人,目前聲名更是遠不及Freud。1949年以psychosurgery聞名於世的葡萄牙醫師Egas Moniz獲得諾貝爾獎後,沒幾年藥物治療的時代就降臨了,CNS藥物研發也許尚未落幕,但是過許多精神科醫師的老戰友都在這二十年內相繼退休了,以下我們就以姓名字母順序來介紹這幾位新朋友,藥物治療劑量請參見WFSBP精神分裂症藥物治療指引第十頁,新伙伴的照片則置於文末。

Amisulpride與Aripiprazole可歸類為多巴胺系統穩定劑。

Amisulpride屬於benzamides類,結構相近的藥物有sulpiride和pimozide等,amisulpride在低劑量(100-300mg)對D2/D3的presynaptic autoreceptor親和力高,可增加prefrontal cortex的多巴胺作用,與sulpiride同樣有溢乳及男性女乳化的副作用,但錐體外徑路副作用並不嚴重,患者也不會嗜睡,由於在腦部多巴胺系統作用的差異,可抑制精神分裂症與邊緣系統(D2)有關的妄想或幻聽等正性症狀,但是卻可減少患者額葉的負性症狀。WFSBP對治療精神分裂症患者的建議為急性期每日最高1200mg。

Aripiprazole對紋狀體的似多巴胺D2(D2-like)受體有很高的結合度,是多巴胺受體的部份促動劑,對曾接受藥物治療的精神分裂症患者,沒有明顯遲發性運動障礙及其餘錐體外徑路副作用,由於多巴胺突觸前受體促動作用(presynaptic agonist)及突觸後受體拮抗作用(postsynaptic antagonist),因此它在紋狀體造成突觸後D2受體增加(up-regulate dopamine D2 receptors)也要比haloperidol少了許多,可能是aripiprazole沒有遲發性運動障礙的原因。aripiprazole在血清素5-HT1A receptor 為部分促動劑,在5-HT2A receptor為抑制劑,因為此藥物對於血清素受體的親合性比與多巴胺受體的親和性高,可能是較少錐體外副作用的原因,此外還作用於D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, alpha1-adrenergic 及 H1 receptor。

aripiprazole生體可用率,口服可達87%,肌肉注射可達100%。口服後約3-5小時達血中最大濃度,半衰期約為75小時。使用藥物後約14天可達穩定血漿濃度。在血中和蛋白質的結合率達99%以上。在體內主要由肝臟代謝,代謝產物 dehydro-aripiprazole為具有活性,Approximately 25% 代謝後由尿液排出 55%代謝產物及18%aripiprazole未代謝由糞便排出。WFSBP建議在精神分裂症患者初次發病的劑量為每日15mg,多次發病劑量每日為15-30mg, 每日最大劑量為30mg。APA在精神分裂症的建議使用劑量則是每天10-30mg,治療失智症的患者的行為與精神病症狀的建議初始劑量為每晚2.5-5 mg,劑量範圍為每日5-30mg。有些病人有姿勢性低血壓、噁心、體重增加的情況。少見椎體外徑路副作用。

Clozapine即dibenzodiazepine,口服後90-95%被吸收,通過肝臟後由於首渡效應(first pass effect),生體可用率約50-60%,半衰期約為12小時,代謝產物中只有甲基代謝物為活性物質,但效力比clozapine弱,作用時間也比clozapine短,陳坤波、盧孟良等的研究指出病患抽煙會因為抽菸使其血中clozapine的濃度下降,甚至可能降低濃度多達1/3,clozapine能在腦中拮抗血清素(5HT2A)受體、多巴胺(D1、D3、D4)受體及α1受體,但是clozapine與D2受體的親和力很弱,PET顯示10mg的Haloperidol可以達到80%以上紋狀體的多巴胺受體(D2)結合率,但是clozapine在臨床有效的治療劑量下卻僅有40-50%紋狀體的多巴胺受體(D2)結合率,fluvoxamine及細胞激素(cytokine)會在肝臟的cytochromeP450酵素CYP1A2干擾clozapine的代謝,使clozapine的血中濃度提高,fluvoxzmine對cytochromeP450酵素CYP3A4的抑制,則會使包括alprazolam、triazolam、diazepam等藥物的代謝半衰期延長。Fluoxetine還可在cytochromeP450酵素CYP2A6干擾haloperidol的代謝。因此用藥時要審慎注意藥物彼此間的交互作用,患者發燒時clozapine濃度也會倍增。clozapine對認知功能的改善及精神分裂症患者自殺的防範效果均優於傳統抗精神病劑。WFSBP建議精神分裂症急性期治療劑量為每日最高900mg。APA建議劑量150-600mg/d。

Olanzapine 即thienobenzodiazepine,近似clozapine,口服後85%由腸胃道吸收,約有93%的olanzapine與血漿蛋白質結合,但是在通過肝臟時有40%的olanzapine會失去活性,生體可用率60%,半衰期約33小時,於口服後6小時達血中最大濃度,肌肉注射針劑可於15-45分鐘達血漿最大濃度,但肌肉注射後最大血漿濃度可達口服5mg olanzapine的5倍以上,因此注射間距以兩小時為宜。使用olanzapine約一周可達穩定血漿濃度,由肝臟CYP1A2及CYP2D6代謝,患者抽煙會誘發CYP1A2 enzyme而使olanzapine血漿濃度下降三分之一以上,研究發現便秘患者olanzapine濃度較無便秘者高許多,女性較男性濃度高。olanzapine在大腦中可與血清素(5HT2A)、多巴胺(D1、D2、D4)、組織胺(H1)、α1-adrenergic及蕈毒鹼(M1到M5)等受體結合而產生拮抗作用,olanzapine與血清素(5HT)受體的親和力是多巴胺(D2)受體的八倍,因此於低劑量下不虞有錐體外徑路的副作用,PET顯示olanzapine與多巴胺受體的作用要比clozapine強的多,一般來說,患者以每天7.5-10mg的劑量治療時,olanzapine與多巴胺受體(D2)結合率可達到65%以上,因此以更高的劑量治療時要注意患者是否有錐體外徑路的副作用。以olanzapine治療患者要注意姿態性低血壓、心跳過速,以clozapine、olanzapine等藥物治療患者時要監測患者體重,血糖,血脂,注意患者是否有糖尿病,insulin resistance或hyperinsulinemia,要提供患者低胰島素飲食的衛教資料。WFSBP建議治療精神分裂症劑量第一次發作的治療劑量為5-20mg/d, 多次發作的治療劑量為10-20mg/d, 最大劑量達20mg/d或更高。APA建議劑量10-30mg/d。

Quetiapine即dibenzothiazepine,化學結構與clozapine類似,能與多種神經介質受體作用,在大腦中與血清素(5HT2)受體的親合力較多巴胺(D1、D2)受體的親合力高,而對histaminergic(H1)及α1、α2-adrenergic受體也有高親合力,肝臟中主要代謝quetiapine的cytochromeP450酵素為CYP3A4,沒有具活性代謝產物,小於1% quetiapine未代謝由尿液排出。半衰期約為6小時,約有83%的quetiapine與血漿蛋白質結合,使用藥物後,約2天可達穩定血漿濃度。由正子射出斷層攝影術(positron emission tomography, PET)顯示quetiapine在服藥8至12小時後,雖然藥物的血中濃度已明顯下降,但在5HT2及D2受體仍可維持相當數量的結合率,進食時服藥會稍增加速效型錠劑血中最大濃度與總吸收量百分之25與百分之15。但進食會顯著增加長效型錠劑血中最大濃度與總吸收量,特別是和高脂飲食一起食用的時候 (800-1000大卡)。所以長效型錠劑最好不要跟食物一起服用或是只能與低熱量飲食(小於300大卡)一起服用。

quetiapine最常造成的副作用包括頭痛、嗜睡、眩暈、便秘及姿態性低血壓與心跳過速等,quetiapine、olanzapine、clozapine、ziprasidone可能可以改善精神病患使用傳統抗精神病劑不易懷孕的問題,但是否會導致新生兒畸形,目前仍欠缺足夠的文獻來驗證,但已知quetiapine及clozapine均不像第一代藥物有使泌乳激素升高的副作用,quetiapine治療之適應症除精神分裂症外,尚有文獻指出可適用於Lewy body dementia之患者,這類失智症患者往往合併有視幻覺,病程起起伏伏,於使用傳統抗精神病劑治療時,容易有錐體外徑路的副作用。WFSBP建議成年精神分裂症患者初次發病治療劑量為每日quetiapine 300-600mg,每日最大治療劑量時可能達750mg以上。APA在精神分裂症患者的建議使用劑量是每天300-800mg。治療患失智症長者的行為與精神症狀建議初始劑量為12.5-25 mg qhs,劑量範圍為50-100mg bid。一般而言,成年人接受quetiapine治療時需由較低劑量開始使用,即quetaipine(25mg)每日兩次到三次作為起始劑量,特別是老年期的患者劑量要更低,可能由25mg一顆,甚至是半顆開始。

Risperidone是benzisoxazole類藥物,70-85%的藥物於口服後由腸胃道吸收,和蛋白質結合率非常高,口服後1-2小時達血中最大濃度。長效針劑治療,注射後的頭3週要併用口服劑型,因針劑療效於3週較佳,可維持4-6週,7週後消退。此藥經由肝臟cytochromeP450酵素之CYP2D6代謝後大多數都成為具活性的代謝產物9-hydroxy-risperidone,risperidone之排除半衰期為3小時,9-hydroxy-risperidone之排除半衰期為24小時,如將risperidone和9-hydroxy-risperidone兩者一併考量則半衰期約為20小時,但是病患如果腎功能不佳時risperidone及amisulpiride等藥物代謝時間會延長,所以血中濃度也會增加,risperidone在大腦中對血清素(5HT2)受體及多巴胺(D2)受體具高親合力,因為risperidone透過與血清素(5HT2A)受體結合,產生拮抗血清素的作用,拮抗作用為haloperido的200倍,使得多巴胺的釋放增加,緩和了一部分對多巴胺受體拮抗的作用。所以risperidone可產生拮抗多巴胺作用,但在治療劑量下又不至於產生嚴重的錐體外徑路副作用,一般來說,患者以每天2mg的劑量治療時,risperidone與多巴胺受體(D2)結合率可達到65%以上,因此於更高的劑量下治療,就要開始注意是否有錐體外徑路的副作用,此外risperidone對D1、D3、D4、5-HT1A、5-HT2cα1、α2-adrenergic受體及histaminergic(H1)受體也有影響。Risperidone之常見副作用為失眠、精神激動、焦慮、頭痛等,某些患者有噁心、嘔吐、勃起障礙、高潮困難、色素沉積等,治療期間患者的體重可能增加,所以應提醒患者不可飲食無度,較高的治療劑量下可能有錐體外徑路的副作用。要特別注意是否有增加老年人吞嚥方面的困擾。西元 2006年10月,美國FDA核准此藥用來治療自閉症青少年與兒童易怒,此外FDA也核准此藥用來治療青少年的精神分裂症與大於十歲兒童的雙相性情感病。

WFSBP建議成年精神分裂症患者初次發病治療劑量為每日3-6mg,而最大劑量為每日16mg。APA在精神分裂症的建議使用劑量則是每天2-8mg。用於治療失智症的患者行為與精神症狀上的建議初始劑量為0.25-0.5 mg qhs劑量範圍為每日0.5-1.5mg,分次給與。

Ziprasidone為D2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT1B/1D,α,H1接受器拮抗劑,ziprasidone與食物一起口服時生物可用率為60%,與食物一起口服時可增加吸收至兩倍,故ziprasidone應與食物一起服用。口服後6-8小時達血中最大濃度,蛋白質結合率為>99%(Ziprasidone與蛋白質的結合不會被其他高蛋白質結合率的藥物取代),半衰期約7小時,由肝臟代謝(有代謝產物但未提及是否有活性),口服1-3天後可達穩定血漿濃度。ziprasidone肌肉注射針劑可於60分鐘或更早達血漿最大濃度,肌肉注射針劑的生物可用率為100%,半衰期約為2-5小時。ziprasidone在老人與年輕人的藥物動力研究結果顯示相似,不建議在老人作劑量上的調整,抽煙與腎功能缺損也不作劑量調整。肌肉注射時因針劑所含cyclodextrin由腎臟代謝,在腎功能缺損的病人身上使用時要小心。於肝功能缺損時AUC會增加(child A與B的肝硬化時,AUC分別為13%及34%,半衰期亦增加)。Ziprasidone要注意患者的心電圖變化是否有QTc 延長,低劑效的第一代抗精神病劑易引起QTc延長(QTc prolongation),心電圖中的QT期間(QT Interval)代表心臟的心室由去極化到再極化完成所需的時段,如過度延長則稱為長QT期間症候群(long QT syndrome),有造成心室纖維撲動與纖維顫動(Ventricular flutter and Ventricular fibrillation)以致猝死的危險,應避免與其他可能會造成此副作用的藥物一起服用,其餘可能的副作用為輕微的EPS,姿勢性低血壓,心跳加速,鎮定,體重增加,高泌乳激素等。Ziprasidone治療劑量方面WFSBP建議第一次發作的治療劑量為80-160mg/d,多次發作的治療劑量為120-160mg/d,最大治療可能達劑量160mg/d以上。APA建議劑量120-200mg/d。

Zotepine即dibenzothiepine tricyclic藥物,結構和phenothiazines以及clozapine類似,在腦中有高5-HT2A/ D2的阻斷比率,藥物的作用在於阻斷dopamine D1和D2 receptor subtypes 。同時阻斷4種serotonin receptor subtypes和histamine-H1 receptors 。zotepineu也是noradrenaline再吸收的阻斷劑。Zotepine其主要代謝產物norzotepine以及其他代謝產物都有部分的藥物作用。zotepine在每日150mg時於對於紋狀體的多巴胺受體(D2)的結合率大約是66﹪,在每日300mg時結合率大約是78﹪,所以就如同其它的非典型抗精神病劑一樣,錐體外徑路的副作用較少,但是仍然要小心患者是否有遲發性運動障礙的可能,Zotepine半衰期為15小時,與diazepam或fluoxetine同時使用會增加zotepine以及norzotepine的血中濃度。通常成人的用量為每日 75—300mg口服。一開始使用時由25mg每日三次漸漸增加,藥物增加的時間以4日為間隔,最多到100mg每日三次。年長以及肝腎功能有問題的病人,應該由25mg每日兩次開始使用,慢慢增加到最多75mg每日兩次。

據Kasper等的文獻報告zotepine對於精神分裂症患者的正性症狀與負性症狀也有不錯的療效,服用zotepine治療的患者,體重增加可能與其拮抗組織胺(H1)受體的作用有關則有待驗證zotepine的常見副作用包括嗜睡、腦波異常等,也可能有失眠、眩暈、便秘、口渴、心電圖異常等情形,腦波異常的患者要小心癲癇發作的可能Zotepine的成人治療劑量約為75-150mg,症狀上需要時可將劑量增加到450mg。大約10%的病人會有頭暈,嗜睡,頭痛和睡眠問題。大部分第二代抗精神藥劑會有高血糖,體重增加或是糖尿病的問題。使用Zotepine平均的體重增加為3-4公斤。當用藥量達到每日300mg時,大約1%的病人會出現癲癇。QTc 間隔延長可能會出現機率。zotepine也可能會造成prolactin濃度的上升。

主要參考文獻:

  1. MD consult: Drug Information Provided by Gold Standard, Inc. 2007
  2. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Second Edition,.2004.
  3. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia.,2006.
  4. Difficult Behaviors in Long-term Care Patients with Dementia ( J AM Med Dir Assoc 2007;8:E.101-E.113)
  5. Interaction information: British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary, 2003.
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