... 學會通訊
萬芳榮教授畢業於國防醫學院醫學系,之後於加州大學聖地牙哥分校取得神經科學博士學位。與眾不同的是萬教授先返國於國防醫學院擔任助理教授,之後完成精神科醫師的臨床訓練。萬教授的專長包含藥物濫用與神經毒性、精神疾病的神經生理研究、神經幹細胞生理以及中風及敗血症的高壓氧治療。目前擔任國防醫學院海底醫學研究所所長。本次演講萬教授一方面講授精神疾病的神經生理研究發展,另一方面也藉由自己對神經生理研究成果的介紹提供臨床醫學研究者研究生涯規劃的參考。
Cognitive and sensorimotor gating 失能的現象廣泛的出現於神經精神疾病中,例如精神分裂症(schizophrenia)、強迫症(obsession and compulsion disorder)、亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)、妥瑞氏症(Tourette's syndrome)、顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy)等疾病。此現象被認為與limbic cortex 及 basal ganglia 失能相關。
Gating 指的是對外界刺激的過濾能力。精神分裂症的病理假說是患者出現gating deficient。驚嚇刺激的反應(startle response)的迴路由posteroventral cochlear nuclear (VCN),ventral nucleus of the lateral lemniscus (VLL),nucleus reticularis pontis caudalis (RPC)及spinal motor neuron (RST)構成。而Forebrain中存在可以調控對驚嚇刺激的反應(startle response)的調控迴路,包含ventral subiculum,neucleus accumbums,ventral pallidium,pedunculopontine neucleus及neucleus reticularis pontis caudalis。調控迴路的功能被認為與gating相關。動物受到驚嚇刺激時,動物會呈現驚嚇反應(S1)。而在驚嚇刺激前給予一個幅度較小的刺激(prepulse)時,動物對刺激驚嚇反應(S2)會減少,稱之為prepulse inhibition(PPI)。其減少的比例為﹪PPI=100-(S2/S1)×100。Schizophrenia及schizotypal personality disorder的病患均出現PPI減少的現象,反映出defective gating的病理特色。
神經精神疾病一直以來缺乏良好的動物模式,成為研究上的瓶頸。而在精神分裂症(schizophrenia)、強迫症(obsession and compulsion disorder)、亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease)、妥瑞氏症(Tourette's syndrome)、顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy)等神經精神疾病均可觀察到gating失能的現象。同時動物實驗與人類也呈現一致的反應,因此測量PPI反應的研究模式的具有成為神經精神疾病的動物模式的潛值 良好的動物模式必須具有四個標準(1)能模擬neuropsychiatric disorder,(2)能模擬專一性的症狀及病徵,(3)可以系統性的提供治療模式的評估方式,並作為發展新藥物的方法,(4)能反映根據現行神經精神疾病的研究所的的心理學模式。而動物模式的效度可以分三部份來評估。(1)Face validity:評估與人類行為症狀之間的相似度。(2)Construct validity:及評估測驗與欲測目標間的精準度。(3)Predictive validity評估此模式對人類行為的預測性。
以PPI作為神經精神疾病的動物模式為例。研究顯示使用antipsychotics 可以回復PPI 減少的現象,並且其作用與劑量呈現線性關係,因此 PPI 被用以作為開發精神科藥物時預測藥效的工具之一。PPI在一開始被研究時並未受被廣泛重視,但隨著其相關研究顯示此模式的優越性,近年來此領域蓬勃的發展起來。
利用此模式,在藥物研究方面,萬教授以一系列的動物實驗中證明系統性的注射dopamine agonist 是經由刺激nuclear accumbens中的D2 receptor來抑制PPI。此外,雖然第二代抗精神病藥物(atypical antipsychotics)的機轉並非專一在dopamine system,PPI的模式也可以被用以預測的第二代抗精神病藥物療效。例如seroquel與clozapine 對動物PPI呈現相似的藥效反應。
PPI也運用於神經精神病理的研究上,例如研究早期壓力事件對成年後PPI的影響、neurotransmitter (如glutamate)對PPI的調控、神經核(如limbic systems)交互作用對PPI的調控等。又例如以PPI模式研究顯示,neurotensin 釋放的增加與使用抗精神病藥物後造成的行為改變相關。Limbic region的異常是神經精神疾病的重要病理機轉,對於其間的交互調控的了解能促進精神疾病病理的發展。以兔子PPI為模式,萬教授觀察到sensory gating受到dopamine及glutamate在nuclear accumbens的core subregion及shell subregion的交互作用所調控。另外萬教授也發現到basolateral amygdale 也參與sensory gating的調控。此以模式可以研究出limbic region中各neuleus間的互相調控網路。Attention and information processing functions是了解精神分裂症的核心,往上走,我們可以由此研究與cognitive function and neurological function的關聯性,乃至與psychiatric symptoms與clinical outcome的關係;,往上走,我們可以由此研究與psychophysiological function、neurotransmitter function and hormanol balance及neuroanatomic deficit 的關聯性。甚至PPI可進一步作為研究憂鬱症、藥物濫用等疾病研究的平台。
總結來說,PPI反應的研究模式的具有成為神經精神疾病的動物模式的潛值。此模式已經被運用作為個神經精神疾病的研究平台,在研究神經精神病理及藥理上均有長足的發展。PPI的研究在十幾年前雖然較為冷門,但是隨著陸續的研究雀開發出一塊新天地,萬教授以個人的研究歷程為例鼓勵有心研究的臨床醫學研究者結合跨領域、持續的堅持投入於研究領域。