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陳教授於本次演講中，主要介紹精神疾病之基因學(genetics)及基因體學(genomics)相關研究發展現況。以期協助大家能了解genetic study及genomic study的發展脈絡及未來趨勢，並由此找到研究的切入點。

講者由孟德爾發現遺傳定律談起，在當時，遺傳因子只是個概念，直到華生克立克等發現DNA結構及組成，其提出DNA結構為雙股螺旋，而解釋了許多之前所觀察到的遺傳現象。而1950年代更進一步證實這些遺傳訊息即是在細胞核之中，由轉錄、轉譯形成蛋白質，組成細胞結構或是成為重要的酵素，所以DNA決定我們現在的模樣。然就衍化而言，人類是由其他動物慢慢衍化而來的，所以在動物身上可以找到和人類同源的基因，尤其黑猩猩和人類的基因序列有90%以上是相同的，那到底人類和黑猩猩行為上的差異是如何決定的呢？後來發現基因表現決定了人和黑猩猩的差異。而更進一步的問題是「人類的行為是否也是由基因來決定的呢？」，研究這個問題的學問就叫behavior genetics。

而遺傳在精神醫學上又扮演什麼樣的角色呢？研究顯示大多精神疾病包括：精神分裂症、雙極性情感疾患、重鬱症等等，都有相當高的heritability estimate，證實基因是決定這些疾病的重要因素。所以下一診就要找這些和精神疾病相關的基因位置為何，如此可以用來幫助精神疾病的診斷，如在onset之前就可以早期偵測而早期治療預防，亦可協助我們更了解精神疾病的生物基礎、致病機轉以對症下藥。以精神分裂症為例，其遺傳形式相當複雜，具有etiological heterogeneity之特性，指這個疾病若有80%是genetic etiology，我們在臨床上還是很難區分那些是此80%造成的，那些是其他的20%；此外，genetic determine的部份又可分為locus heterogeneity及allelic heterogeneity，前者是可能致病的基因在不同染色體上，後者是致病的突變也有不同，這些在臨床外顯症狀上都無法區分，以致於增加精神疾病遺傳研究的困難性。

精神疾病遺傳研究可由下列幾種方式來進行，如：linkage analysis、association study、或直接找其染色體異常等等。其中，linkage analysis又有Lod score analysis、affected sib-pairs analysis兩種，前者限用於單基因遺傳之疾病研究，而實際上大部份的精神疾病遺傳形式是相當複雜的，因此很多此方面的研究結果並不一致；而後者則較無此限制，但其檢定力通常較低，須較大的研究樣本來克服之，臺灣已有大規模收集精神分裂症的affected sib-pairs analysis。而Association study則可採取Case-control studies或是Transmission disequilibrium test (TDT)，前者較容易實施，因此臺灣有許多人都做此方式的研究，但問題在於容易得到false-positive的結果，以致常無法replicate，且另一個問題在於case及control兩組都須找到相當同質性的族群，可能兩組間即有族群上基因的差異，即population stratification，因此TDT就是用來解決這個問題，方法是找有病的孩子及其雙親一同進入研究(parents-child trio)，實際執行的難度較case-control study高一些。也有研究是做whole genome的screening，但耗資會相當龐大；另也可由cytogenetic analysis及clinical studies，甚至animal study來approach，以找到candidate genes。

過去我們會以為染色體異常引起的疾病相當少，但後來在這方面漸漸有所發現，染色體異常的研究和 whole genome screening比起來，較無耗資龐大，須昂貴、高科技儀器等限制，因此是值得投入的方向。接下來舉例介紹一些染色體異常對於精神疾病研究的影響。以DISC為例，是在1990年由學者發表一個在愛汀堡的家族研究發現此家族成員中有很多是chromosome 1及11translocation，且常伴隨有精神疾病，所以後來的學者便由這兩個染色體translocation處去找基因，在chromosome 1的斷點有兩個基因，即DISC1及2。接著他們做case-control association study，想了解在族群當中，有多少病人之精神分裂症和此translocation有關，結果，在愛丁堡的研究是negative finding，倒是在North America有positive finding，而linkage study在芬蘭及臺灣胡海國教授之結果為positive finding，日本則是negative finding。此發現證實可能有部份的精神分裂症和染色體異常有關，因此這群愛丁堡的學者開始研究精神分裂症病人還可能有那些染色體異常，在screen了100多個病人之後，他們於2005年science發表了一篇文章，由一個有家族病史的病人身上發現chromosome 1及16之balance translocation，並在這斷點找到PDE4B及CDH8兩個gene，而basic study進一步發現PDE4B和DISC1的功能是相關的，兩者皆和細胞的訊息傳遞有關，皆涉及到second messenger (cAMP)。這些研究提醒我們，染色體異常可能是精神分裂症的成因之一，並暗示精神分裂症的成因相當複雜，可能不是單一個原因。此外，如果我們進一步研究這些基因所涉及的pathway中的其他factor，或許也可以找到和精神分裂症相關的因子，這是未來可以嘗試的方向。

另一個值得一提的例子是velocardial facial syndrome，又名Shprintzen disease，臨床表現為裂顎、副甲狀腺發育不正常，及心臟血管異常，這是由22q11.2 deletion所造成的，發生率約為1/4000，是最常見的interstitial deletion。後來發現，這些病人有10%在青春期時會發展為typical paranoid schizophrenia，因此這引起精神醫學家很大的興趣，許多學者在精神分裂症或是其他精神疾病的病人中找到約有10%病人其亦具有這樣的deletion，這提示我們可能此處所delete掉的基因當中，可能有某一個gene可能和精神分裂症的成因有關。因此，陳教授曾針對此deletion處的一些基因，研究其和精神分裂症是否相關，目前仍未發現在此處有那些基因是明確和精神分裂症有關。

除了精神分裂症以外，有一群精神醫師在2005年10月science上發表論文，他們在Tourette＇s syndrome的病人身上發現有chormosome 13 inversion的現象，並在斷點附近找到基因SLITRK1且證實此基因之表現因inversion而顯著減少，這個基因所產生的SLITRK1主要在大腦中，為transmembrane protein，和neurite的生長有關。由此可知，由染色體異常切入，亦可協助我們找到從未被發現的致病基因。此外，在精神疾病的遺傳研究，因精神疾病多為異質性，所以除了以疾病為phenotype以外，學者們也漸漸採取endophenotype方式來研究，精神分裂症目前較公認的endophenotype有ERP, P50等等。
方才所