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作者:美國約翰霍普金斯大學生物統計學系 梁賡義院士 / 演講導讀及紀錄:吳其炘醫師

公共衛生的研究主題為探索疾病的病因、預防與治療的方式、以及政策上的應用。然而,公共衛生的研究,基於現實考量與倫理規範,往往不能像實驗室裡的嚴格地控制可能的變因,只用能觀察的方式來進行研究。在統計分析上,可以用迴歸分析的方式,將一些無法控制的干擾因子加以調整。

  1. 長期追蹤研究:相關資料 (correlated data)的處理

    但迴歸分析有一個重要的假設,那就是response variable的資料是獨立的,彼此間不相關。比方說,我們沒辦法利用這一個人的資料,來預測另一個人的血壓值,這就是independent的意思。但是在很多狀況,這樣的假設是無法成立的。例如:1) 長期資料分析:例如測量一個人的血壓,重複測量好幾次,每一個測量點都會跟同一個人其他的測量點血壓值有高度相關。另在在intervention study也會面臨重複測量的問題,比方說比較haloperidol 和risperidone 療效的研究,我們用PANSS量表做為測量工作,來評估其PANSS分數下降速度是否不同。

    這樣的資料,稱之為相關資料 (correlated data)。在研究中,幾乎都會遇到的相關資料的處理。例如長期追蹤研究,無法用橫斷性研究來取代,否則可能會產生錯誤的推論。而家族研究,其家庭成員之間的相關,更是不可能忽視。即使是intervention study,考慮到可行性,相關資料的處理是無可避免的! 如果我們沒學過這種分析,假設這些相關資料是彼此獨立的,而使用傳統的統計方式。那麼很可能會造成錯誤的結論,或是讓原本會有顯著的結果變得不顯著。

    所以,我簡單講一下如何分析這樣的資料。把上述的問題轉化為統計語言的話,就是我們需要面臨兩個問題:1) 迴歸相應的變項,2)處理群集內彼此間的相關性。

    要解決上述的問題,有兩種方式:1) 同時處理上述兩個問題如random effect models,2) 另一個方法是則是分開處理,如 marginal models /GEE analysis。其中統計的原理,可參考 Liang and Zeger (1986) Biometrika 或 Zeger and Liang (1986) Biometrics

  2. 遺傳流行病學

    遺傳流行病學,遺傳學與統計學都有一百多年的歷史,但是將兩個學門結合,相對而言,是一門較新的領域。對研究複雜疾病,探討基因-基因之間、或基因與環境之間的交互作用,都需要應用到遺傳流行病學。

    一個疾病、或是一種特質,是否有遺傳的因素,要先看看有沒有家族聚集。有了家族聚集,還要去探討是遺傳因素,還是共同的環境因素所影響。例如中國人使用筷子,這純粹是受到環境的影響。第三,需要經由segregation analysis,來判定其遺傳的模式,是顯性遺傳、還是隱性遺傳。最後,我們要問的是,這個基因在哪裡?是在哪一條chromosome上。

    要回答這最後的問題,可以用linkage analysis,或linkage disequilibrium analysis來回答。今天將焦點集中在linkage analysis 中的allele-sharing methods。簡介一下 allele-sharing methods。假設兩個手足,都有相同的疾病,如精神分裂症、或高血脂,而這些疾病也都是基因所造成的話,那麼手足應該有相同致病基因,並且這個致病基因是從父母遺傳而來的。但是我們並不知道這個基因在哪裡,我們只能觀察到基因體上的一些marker。如果說有個maker和致病基因很接近的話,那麼手足都有這個 maker的機率,會大於隨機的機率。這就是allele sharing的概念。

    我們用identical by descent (IBD)的方式來說明。IBD是手足間有共同allele的數 目。兩個手足兩有相同的allele,那麼IBD=2;如果只有一個,則IBD=1,兩個手足之間沒有共同的allele,則IBD=0。僅看單一的allele 或maker的話,IBD=0的機會是25%,IBD=1 是50%,IBD=2是25%。手足間IBD的期望值為0*25%+ 1*50% + 2* 25%=1。

    在一個精神分裂症的家庭研究,如果某一段基因體的maker其sharing的機會愈高, 和精神分裂症有相關的機會就愈高。用統計的公式來看:E(S(t))=1+ e-0.02/| t – τ| *C。S(t)是maker t 的IBD sharing的值。τ表是是致病基因位置,當maker t 與疾病基因的距離愈遠,則IBD sharing機會愈小。C測量的是"excessive" allele sharing at trait locus。C=0表示這個maker沒有genetic effect。C>0,表示與這個disease有相關。C愈大,表示其與疾病的相關性愈強。

    我們可以應用allele sharing methods的方式來處理complex disease 或complex trait。研究complex disease的遺傳,常會面臨的一個難題是genetic heterogeneity,不同的基因變異,會有相類似的表現,以致於我們很難區分出一群較單純的個案。這個時候,我們可以將疾病分組,如果不同組之間的C值不同,那麼我們就可以把不同組,分開處理。以Pulver在精神分裂症的研究為例。當我們把兩個手足皆是早發型精神分裂症,會發現這一組的C值最大,而在統計上也最為顯著。

    研究complex disease的另一個難題是imprinting,有人稱為parent-of-origin (POO) effect。意思是一個基因,從母親而來或從父親而來,其phenotype並不相同,最有名的例子為Prader-Willi and Angelman syndrome。像bipolar affective disorder,也有人說有POO effect,我們同樣地可以用allele-sharing methods的方式來處理,在Ashkenazi Jews Bipolar Study中,發現當我們依據allele從父親而來或從母親而加以分層分析的時候,會發現到很強的相關,但如果混在一起,就看不出來有顯著的意義,這證明了POO effect。

    總結來說:目前各個學門之間的界線愈來愈糢糊,相關資料的處理,不只在公共衛生研究中,有相當多的應用,在其他臨床研究,遺傳研究、甚至是生物資訊學,都會面臨相關資料的處理。而目前研究的趨勢就是需要結合各個領域,才能對公共衛生的預防與政策,做出貢獻。

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