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重要提示 slides slides 3,12,26,28,29,31,33,39,40,45,46,53
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資料的類型可以分成(1)連續型資料,(2)類別資料,(3)censored endpoint,指某個時間點時特定的事件是否會發生,如癌症病人的存活率。
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時間點的選擇必須能測出介入的效果。Endpoints的選擇必須敏感且反映出療效,量測endpoint必須確效,使用的量表必須經過測試及發表。
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Missing data是臨床試驗中相當常見又難處理的問題。其中最令人擔心的是informative missing,也就是病人是因為療效不佳而死亡或退出。
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intention-to-treat sets指的是只要隨機指派的病人都必須分析。Per protocol sets則指定要完成最低介入處置要求者、可以獲得資料、沒有接受其他介入處置者才納入分析。選擇的原則是盡量減低偏差及type I error(false positive)。
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通常intention-to-treat set 較per protocol set為保守。在做藥物評估時通常用intention-to-treat set,而相等性評估時則用per protocol set。通常兩者都做,若結果相同時表示結論踏實,如果結論不同就必須做進一步討論。
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Lachin認為要完成unbiased trail隨機指派(randomization)是充分條件但非必要條件。必要條件是(1)盲性及(2)資料的缺失不能造成偏差,除非資料的缺失完全是肇因於隨機的因素。但此點雖有理論基礎確是無法證明的。即使以差補遺失值的方式處理,差補遺失值的各種方式都必須符合其假設條件且很難加以驗證。
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常用以處理missing value 的方法是last observation carried forward(LOCF)。例如病人在第3次visit後就dropout,則用第2次visit 的值代替之後的資料,其假設是病人在接受處置時前面的反應是較差的,反應應該越來越好,因此是比較保守的插補方法,然而也有其統計上的缺點。
原則上(1)dropout rate若小於10%,(2)試驗組及對照組dropout的比例相差不多,(3)dropout的原因與處置效果無關則較可以接受。若dropouts rate越高其type I error也越高。
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除了介入處置之外可能影響試驗結果的因素稱為covariance。
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只要是隨機指派的試驗其結果是不偏的,此時不一定要調整共變數,調整共變數的意義在使變異量減少。
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臨床試驗的多重性包含上述種類。
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多重性比較的代價是「多做多錯」,多重性比較越多其錯誤機率越高,α值必須調整。試驗前必須訂出一個最優先的療效指標。
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結論:在計劃書內一定要定義清楚療效指標,一定要減少missing data,遵守intent-to-treat的原則,如果有多重比較必須調整p-values,隨機指派可保證unbiased.