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作者:Survival Analysis
張淑惠 教授
臺灣大學公共衛生學院流行病學研究所 生物醫學統計組
演講導讀及紀錄 吳其炘醫師

本演講主要是介紹存活分析的原理與其應用。

I.存活資料的特徵

先舉例說明:42位leukemia的病患在remission之後,經由隨機分派後,接受6-MP或placebo治療,每組21位。在經過一段時間追蹤後,發現placebo那一組,每一位都relapse,我們可以記錄其復發的時間。但6-MP那一組有12位到研究結束或失去追蹤前仍未”復發”。此即是存活資料的特徵:

  1. 發生事件的有無:事件可以是”死亡”、”復發”或其他的定義,資料格式為1或0 ,”1”代表有觀察的事件發生。”0”代表沒有看到所要觀察的事件。
  2. 時間:每人發生事件的時間不一,起點與終點需要定義清楚。時間的記錄,為存活分析與一般logistic regression 最大的不同。另外這樣的資料也無法用一般linear regression來分析,因為時間的分布往往都是右偏的,不符合常態分佈。
II.Type of censoring

研究結束時,有些個案在我們的追蹤時間中,並沒有觀察到事件的發生,這樣的情況稱之為censoring。這些個案後來何時發生事件,我們並不知道。Censoring的發生,可以是到研究結束時,都沒有事情發生;也可以是病患中途離開研究。從起點到censor發生,則為censoring time。而從起點到事件發生,則稱之為survival time。而依照觀察時間與censoring的觀係,可分為三種:

  1. Right censoring:將時間想像為由左而右的一條線,假設censoring的個案,最後總有一天會發生事件,而此事件是發生在觀察時間的右邊,此即稱為right censoring。
    • Type I censoring:每個人觀察的時間長短是固定的。
    • Type II censoring:這在工業統計上比較常見,比方說觀察到一定數目的產品發生故障為止。
    • Random censoring:則是臨床上常用,進入研究的時間不固定,可以被追蹤的時間也不固定。
  2. Left censoring:當病患進入研究時,比方說毒癮者,進入研究開始觀察時,就已經開始使用。事件發生在觀察時間的左邊,為left censoring。
  3. Interval censoring:比方說毒癮的治療,病患每個月回診,他可能會說,在某個月中間用了一次,censoring發生在觀察時間的期間,為interval censoring。
III.存活函數的無母數估計Nonparametric Estimation of Survival Function S(t)
S(0)=1, 時間為0無,存活率是1。
S(∞)=0,當時間為無限大時,存活率是0。

無母數估計的一個假設是independent censoring assumption。表示那些censoring 的個案與其他的個案的survival rate是一模一樣的。例如因病危而離開研究的個案,他們的存活率和那些還留在研究中的個案,其存活率顯然不同。

Survival function 的計算。如下圖:
分母(n)為at-risk的個案,分子(d)為仍存活之個案。

  • 第一個時間點(t1),原本有5人,1人發生事件,仍有4人存活。其survival rate為4/5。
  • 第二個時間點(t2),分母只剩下4人,1 人發生事件,仍有3人存活。其survival rate為4/5*3/4=3/5。
  • 第三個時間點(c1),有1人censored,分母剩下2人,沒人發生事件,分子也為2人。Survival rate 4/5*3/4*2/2=3/5。
  • 第四個時間點(t3),分母只剩下2人,1人發事件,只剩1人,survival rate 為4/5*3/4*2/2*1/2=3/10。
IV.Comparison of survival function

當我們作完survival function 之後,要如何檢定兩組存活曲線是否有不同呢?如果只看其中的一個時間點的話,比方說已經我們可以比5年存活率有無不同,可以用2x2table。可是我們現在要比較的是,兩條曲線是否不同。我們可以用Log-rank 的方式,簡單而言,就是每個點都用卡方檢定,如果觀察時間出現四個事件,那麼就要估計四個2x2 table。觀察值減去期望值,再除以變異數,代入公式加以計算即可。但是當log-rank test有其限制,當兩條線有交叉時,就不能用log-rank test。當治療方式變成3組時,還是可以進行。

V.Proportional hazards Regression Models

臨床上,可能不像一開始所舉的例子那個單純,往往有許多confounding factors是無法控制的,因而我們需要control其他的因素,如性別,年齡,disease status。從剛剛的基礎,我們已經可以估計每個點的conditional survival rate(即有治療,或沒治療的狀況下的存活率),我們也可以估計conditional hazard functions,即每個點上,那些尚存活的人的瞬間死亡率。

Cox根據case control study 與 logistic regression 的精神,發展出Cox model。其式子如下:log (h(t|x))=log (ho(t)) +β1x1 +…+βpxp 。

等號的右邊,是治療與否,或其他的自變項,如X1可以代表接受治療與否。等號的左號,是log hazard rate: log (h(t|x))。

Interpretation of β:例如X1=1,0。exp(β1)=h(t| X1=1)/h(t| X1=0)即是X1=1比上X1=0的relative risk。並且已經控制了X2 X3等變項。exp(β1)即是adjusted treatment effect。

ho(t) 代表所有Xi =0時,發生的風險;如接受placebo(X1=0),性別為女性(X2=0)。所以ho(t)為base line hazard function。

當兩組的存活曲線有交叉時,我們可以放入time-dependent variable。

log (h(t|x))=log (ho(t)) +β1x1 +…+βp x1*time。可以知道時間與治療之間是否有交互作用。

IV.結論

以上為 survival analysis的簡介,目前許多軟體都可以進行分析。

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