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作者:急性色胺酸耗竭(acute tryptophan depletion)在精神科領域之研究文獻回顧
賴建翰 國軍花蓮總醫院精神科
簡錦標 (1)臺灣大學醫學院精神部兼任教授
(2)美國加州大學(UCLA)精神科名譽教授
(3)馬階醫院精神科資深主治醫師
(4)國軍花蓮總醫院精神科顧問教授

血清素的產生途徑為飲食用色胺酸( dietary tryptophan)經由腸胃道吸收,然後和大型中性胺基酸(large neutral amino acids(LNAAs): tyrosine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine)競爭進入中樞神經系統的途徑,進入後再經由色胺酸氫化脢(tryptophan hydroxylase)形成5-氫化色胺酸(5-hydroxy-tryptophan),再經由芳香族胺基酸去碳酵素( AAADC: aromatic amino acid decarboxylase)才產生血清素。而使血清素減低的最重要的關鍵點在於使色胺酸從飲食中減少及多給予大型中性胺基酸來和色胺酸競爭進入中樞神經系統的途徑。基於此一簡易的生化原理,近年來有一些研究學者讓病患或健康的自願者在短期間(幾小時到幾天)喝下無色胺酸之胺基酸混合液(tryptophan free amino acid mixture; including large neutral amino acids( LNAAs: tyrosine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine))來造成短期的血漿色胺酸於4到6小時明顯的短缺及中樞神經色胺酸於8到10小時明顯的短缺(減少80-90%),進而造成血清素代謝物之5氫引朵乙酸( 5-HIAA: 5-hydroxy indole acetic acid)於12到14小時明顯的短缺(減少24-40%),這個研究技術就稱為急性色胺酸耗竭( acute tryptophan depletion)。後文中其英文名稱就簡稱為ATD。

方法

以下資料是由國家衛生研究院醫療網路系統(HINT)內精神醫療資料庫( psychINFO database)及心智健康資料庫(mental health collection)做為資料來源,擷取近八年內之42篇文獻來作為參考文獻。

結果

  1. 認知功能
    Bell et al等人於文獻中提及ATD會使一般人產生長期記憶形成過程的缺損及注意力的提升。而Murphy et al等人則發現ATD會使一般人對快樂事物測驗(happy target test)、視覺分辨測驗(visual discrimination test)及反向學習測驗(reverse learning task)的反應時間拉長,這可能和視覺額葉皮層(orbitofrontal cortex)及後側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex)的迴路被血清素調節所影響有關。
  2. 精神分裂症(schizophrenia)
    Golightly et al 等人在其研究論文中發現ATD對於精神分裂症的病人會造成執行功能上的缺損。Sharma et al等人則發現ATD對於精神分裂症的病人會造成負向症狀的更行惡化。
  3. 重度憂鬱症
    Bell et al等人的文獻中發現未治療的憂鬱症患者對ATD並未產生憂鬱復發的情形,而有用SSRI治療且最近才治療改善的患者較易有對ATD產生憂鬱復發的情形。此外季節性憂鬱症患者對ATD的反應和重度憂鬱症患者類似。Linda et al等人在他們在對六大ATD和心情的研究重新分析中發現女性、慢性病患(反復發作及大於兩次發作)、自殺意念及自殺動作、曾服用SSRI者會對ATD造成的心情轉變較敏感,造成憂鬱症的復發的機率為50-60 % 。
  4. 雙極性情感疾患
    Sobczak et al等人在一篇比較雙極性情感疾患第一型的一等親,雙極性情感疾患第二型的一等親和一般人發現ATD對雙極性情感疾患第二型的一等親會造成其於POMS(profile of mood states)上的心情提升的解釋有些許關聯。他們在這篇文章提到雙極性情感疾患第二型基於以下幾點才對ATD引發的躁症如此敏感: (1)自殺率較高 (2)主要為情感症狀,此外他們也發現雙極性情感疾患第一型的一等親及雙極性情感疾患第二型的一等親在ATD後會在壓力測驗下( SIST)導致較少的血漿可體松濃度,象徵其下視丘-腦下腺-腎上腺軸在ATD的失調情形。Sobczak et al 等人則在另一篇雙極性情感疾患第一型的一等親和一般人經由ATD後發現雖然雙極性情感疾患第一型的一等親本身就具有計劃及記憶的功能缺損,但ATD會使其訊息處理速度變慢。因此他們認為雙極性情感疾患第一型為一類認知功能本身就有缺損的疾患。
  5. 恐慌症
    Bell et al等人在其文獻中提及ATD和恐慌引發物: 乳酸,二氧化碳, 膽囊收縮素等物質合用時易引發恐慌發作。Miller et al等人則發現在恐慌症病患和一般人在ATD後會導致恐慌症病患對5%二氧化碳產生更大的焦慮反應,而一般人無此焦慮反應,這也間接印證了SSRI在治療恐慌症的理論基礎。但也有人認為ATD並不會對病患造成恐慌的症狀。
  6. 暴食症
    Kaye et al等人發現暴食症病患在ATD後會導致心情低下、對自己身體印象關注度提升及主觀的失去飲食控制能力,他們以此認為血清素減少會對這類病人造成心情及認知的轉變。
  7. 衝動及攻擊行為
    Marsh et al等人在其研究文獻發現ATD會造成被實驗者的行為更具攻擊性及衝動性。其轉變在原本色胺酸基礎值較高的人尤其更為明顯。Bond et al等人也是認同以上的發現。
  8. 性別差異對ATD影響之研究
    Booij et al等人發現女性憂鬱症病患在ATD後其自由及全部色胺酸下降的幅度各為81.5%及79.2%,遠比男性憂鬱症病患下降的幅度為大(64.0%及72.4%),其中在自由色胺酸間的差異更大。
  9. 聽覺誘發電位
    Seppo et al等人在其文獻中提到一般人在ATD後會有在磁腦波( magneticoencephalogram)上顯示較微弱的MAEF( middle latency auditory evoked fields)之聽覺電位,此外,男性和女性的影響程度也不相同。這也象徵血清素可能和早期聽覺大腦皮質處理訊息速度有關。
  10. 經前症候群
    Menkes et al等人則發現經前症候群的病患在ATD後會使得經前症候群更惡化,尤其是在情緒激動方面更為明顯。
  11. 睡眠上的影響
    Isabelle et al等人發現早晨中期的ATD會導致一般人REM睡眠期較晚發生、睡眠破碎率達58%及REM睡眠密度提升二倍;這和晚間ATD造成REM睡眠期較早發生不大相同。
  12. 強迫症
    Barr et al等人對於治療改善並繼續服藥或Smeraldi et al.等人對於治療改善卻無繼續服藥的強迫症患者對於ATD的實驗中並未發現強迫症症狀惡化而只發現有心情較為低落的情形。
  13. 阿茲海默症
    Porter et al等人發現ATD會對阿茲海默症的患者造成認知功能上的更形惡化。
  14. 健康自願者的心情改變
    Young et al及Smith et al等人報告健康自願者對於ATD會產生心情上的低落;但Knott et al及Pradeep et al等人則報告健康自願者對於ATD並不會產生心情上的低落。
討論

ATD在現代精神研究領域充滿許多的未來性及豐富性,只要是和血清素有關的疾患或是生理機轉,都可以藉此來間接證明或實驗,在上述的一些疾患已有相當的資料來探討其內在病理機轉。但是由於各研究方法及因子的不同,例如包括的人數、性別組成、ATD施行時間的差異、統計方式及軟體的不同、評量表類別及基本值上的差異、種族、評量工具的類型、年齡、個別身體基本代謝之差異:如色胺酸進入中樞神經系統的機率、腸胃道吸收的比率、大型中性胺基酸阻止色胺酸進入中樞神經系統的能力等等、施行研究的時間長短、服用無色胺酸的胺基酸混合液之劑量及大型中性胺基酸混合液之劑量等,所以也會造成彼此間在實驗上的數值差距及統計效力上的不同,而可能造成血清素下降的程度不同及實驗結論上的差異,甚至有的研究者發現ATD對實驗目標疾患並無影響。此外除了在單純的生物因子之外,其實亦有心理及社會因子對心情、血清素代謝、自我評估、症狀的在意程度及敘述、執行測驗的配合度等情形會產生影響,進而造成實驗結果上的差異。因此在以上所提這些疾患的研究結論中正反兩面的意見都有,但以目前的實驗結果來看的話,大多數的研究基本上還是肯定ATD對以上所提議題有產生影響及實驗意義之情形。但在其他一些疾患,像廣泛性焦慮症、社交恐懼症、厭食症、特異恐懼症、創傷後壓力症候群等疾患則較為缺乏實驗上的證據,需要更多的研究來澄清這些疾患對ATD的反應及這些疾患和血清素的詳細關係。

總而言之,血清素在行為、食慾、情緒、思考及認知等方面有其重要性,而ATD則是在研究和血清素有關之疾患或生理、病理機轉的有效研究工具,在本文中回顧過去八年的文獻也支持血清素及ATD在神經精神研究上將有持續發展之潛力,雖然有許多問題及差異未解,但其重要性值得肯定。

參考文獻

  1. Bell C, Abrams J, Nutt D. Tryptophan depletion and its implications for psychiatry. British Journal of Psychiatry. 2001;178, 399-405.
  2. Linda BM, Van der DW, Benkelfat C et al. Predictors of mood response on acute tryptophan depletion: a reanalysis. Neuropsychopharmacology. 2002; 27 852-861
  3. Sobczak S, Honig NA, Nicolson NA, Riedel WJ. Effects of acute tryptophan depletion on mood and cortisol release in first-degree relatives of type I and type ц bipolar patients and healthy matched controls. Neuropsychopharmacology. 2002;27, 834-842
  4. Sobczak S, Riedel WJ, Booij I, Aan het rot M, Deutz NEP, Honig A. Cognition following acute tryptophan depletion: Difference between first-degree relatives of bipolar disorder patients and matched healthy control volunteers. Psychological Medicine. 2002; 32, 503-515.
  5. Pradeep NJ, Harrison BJ. Absence of mood effects after tryptophan and tyrosine/phenylalanine depletion in female volunteers. Presented in poster sessions, 23rd, CINP, Congress, Montreal, Canada, June 26, 2002
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