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執行功能可包括四個方面：意志力(volition)、計劃(planning)、有目的之行動(purposive action)、有效的操作(effective performance)。要維持恰當的、合乎社會的及有效性的行為需俱足以上之四種功能，通常有執行功能障礙的人會合併以上多種功能之問題，而不會只有一種功能之問題而已。大部份的文獻提及執行功能障礙與額葉(尤其是前額葉)損傷有關，其實其他腦部的損傷也會造成執行功能障礙，所以必須具備完整功能之corticostriatal circuitry mediated by dopaminergic neurotransmission 才能有良好之執行功能 (1, 2)。當我們繼續發現過去認為心理的疾病都有神經上的關係時，額葉幾乎在所有這類疾病中都插上一腳的事實便越趨明顯(例如：腦中風、缺氧性腦病變、帕金森氏症、精神分裂症、憂鬱症、失智症等)，這顯現出額葉的重要性及易受傷性，的確額葉的功能障礙通常比額葉直接受損還來的大。額葉像個瓶頸，大腦的任何地方受傷都會影響它，這就像軍隊一樣，指揮官(額葉)受傷，則軍隊群龍無首、各自為政；但從前線到司令部的通訊中斷(額葉外之其他腦部)，指揮官(額葉)的功能也將受損 (3)。

Introduction

近幾年來，非典型抗精神病藥物所導致的新陳代謝異常，例如體重增加、血脂及血糖異常、及糖尿病，逐漸引起精神醫學界的重視。然而早在1956年，第一個抗精神病藥物chlorpromazine在臨床使用後4年，Dr. Bettie Hiles便曾在JAMA發表過5個服用chlorpromazine導致血糖升高及糖尿現象，此後雖然陸續又有一些個案報告被發表，但是由於傳統抗精神病藥物所導致的神經學副作用（EPS及TD）過於顯著，因此傳統抗精神病藥物所導致的新陳代謝異常相對受到研究者及臨床工作者的忽略。

隨著非典型抗精神病藥物的問市及廣泛使用，開始有越來越多的文章探討藥物所導致的新陳代謝異常(1-3)，本文便嘗試針對此一議題的最新進展為大家作簡單的摘要整理

Clinical Relevance and Mechanism

目前認為各種抗精神病藥物導致體重增加的能力有差異，其強弱順序依次為clozapine> olanzapine> thioridazine> quetiapine> chlorpromazine> risperidone> amisulpride> haloperidol> fluphenazine> ziprasidone。用藥前body mass index較低以及女性被認為是體重增加的危險因子。體重增加情形似乎會隨著用藥時間而逐漸達到尖峰，傳統抗精神病藥物約在用藥後3-4個月就達到尖峰，至於非典型抗精神病藥物則需要較久的時間，olanzapine及risperidone可能需要半年，而clozapine則需要到1年以上。同時也有學者認為體重增加與臨床反應有關，體重增加的個案似乎有較佳的病情進步，但是也有研究認為兩者並無關聯性存在，因此仍有待進一步的研究證實。

體重增加會進而影響身體健康狀態，導致許多身體疾病的出現，包括糖尿病、心臟血管疾病、腦血管疾病，甚至於增加死亡率。同時患者也會因為體重增加而產生生活品質下降、自尊心受損、並進而影響藥物順從性。

精神分裂症及雙極性精神病患者相對於一般人有較高的比例罹患糖尿病，其中一部分可能與精神科用藥有關。與傳統抗精神病藥物相比較，非典型抗精神病藥物會增加罹患糖尿病的機率9%，其中又以服用clozapine及olanzapine的患者佔大多數。至於血脂異常的研究相對較少，不過目前認為非典型抗精神病藥物，特別是clozapine及olanzapine，比較容易導致血脂異常。

傳統抗精神病藥物導致體重增加被認為可能與食慾增加、活動量下降、泌乳素過高、以及性腺功能異常有關。而在非典型抗精神病藥物所導致體重增加的原因中，食慾增加可能是原因之一。精神分裂症患者如果之前便有胰島素阻抗(insulin resistance)現象存在，再加上不適當的飲食及生活習慣，抽煙，以及迅速增加的食慾及體重，將會對身體新陳代謝造成嚴重的影響。

目前有一些研究假設，食慾增加可能是由於抗精神病藥物與控制食慾的神經傳導物質接受器的親合性(affinity)及強度(potency)有關，其中α1、H1、muscarinic、5HT2A-2C接受器被阻斷會增加食慾，α2、D2、5HT1A接受器被阻斷會降低食慾。其他的神經傳導物質，例如γ-aminobytyric acid (GABA)，以及細胞激素，例如tumor necrosis factor α (TNF-α)、interleukin 2、leptin，亦被推測與抗精神病藥物導致之體重增加有關。

Prevention and Treatment

最好的預防措施是避免問題的發生，因此針對抗精神病藥物造成之代謝異常，在給藥前應該有完整的評估，包括體重、血糖、血脂、以及血液胰島素濃度的檢查，家族史中是否有新陳代謝疾病，飲食狀態，以及活動程度。在選擇用藥時，需要將上述評估結果列入參考指標，而且在後續的藥物治療期間也要定期評估其新陳代謝情形是否有變化，特別是高風險性的藥物，例如clozapine及olanzapine，建議至少每3-6個月評估一次。

在新陳代謝評估一切正常的患者，仍應該告知藥物治療可能帶來的風險，並提供飲食建議及活動設計等相關衛教。

當患者出現體重顯著增加、血糖或血脂異常、甚至於出現糖尿病或其他新陳代謝異常相關疾病時，臨床醫師必須要做一個風險評估，決定是否需要換藥，或是合併其他藥物來改善個案之代謝異常。同時應該更積極地進行體重管理計畫，Menza等人曾報告因為肥用非典型抗精神並藥物導致肥胖的精神分裂症患者，參加52周包括營養、運動、及行為介入的體重控制計畫，可以有效的降低體重(4)。

Pharmacological Interventions

• Nizatidine，為一種Histamine H2 blocker，目前已有雙盲及開放性研究結果發表，似乎可以改善olanzapine及quetiapine導致的體重增加，然而其中一個16週的研究指出其降低體重效應只在使用初期有效，長期效應則不明顯(5)。
• Metformin，是一種糖尿病用藥，可以改善身體對於胰島素的敏感度，目前已有雙盲及開放性研究結果發表，但是研究個案數均不大，結果顯示可以改善抗精神病藥物導致的體重增加，常見的副作用是噁心及腸胃不適，在患有腎臟及呼吸系統疾病的患者，metformin可能會導致乳酸中毒。
• Amantadine，是一種抗病毒藥物，為dopamine agonist 及NMDA receptor antagonist，目前只有開放性研究及個案報告，對於傳統抗精神病藥物及olanzapine導致的體重增加有效，然而其可能有導致精神並症狀惡化的風險。
• Topiramate，是一種抗癲癇藥物，目前有開放性研究及個案報告發表，結果顯示對於clozapine及olanzapine導致的體重增加有幫助。
• Fluvoxamine，是一種SSRI，單獨使用時曾被發現可以提高基礎代謝率，fluvoxamine為細胞色素P450抑制劑，併用時可以影響許多抗精神病藥物的藥物動力學參數，因此可能需要適度調整原本抗精神病藥物的劑量(7)，有研究報告抗精神病藥物併用fluvoxamine可以改善精神分裂症患者之精神病症狀。本研究團隊發現併用fluvoxamine可以改善clozapine導致的體重增加及代謝異常(8)，至於是否對於其他抗精神病藥物所導致的代謝異常也有效仍有待進一步研究。

目前仍然持續有許多關於抗精神病藥物導致的體重增加及代謝異常的研究論文被發表，不論是危險因子的確認、作用機制的探討、以及後續異常之處置等，仍然還有許多未知的問題存在，有待大家作更進一步的研究來解答。

Reference：

1. Baptista T, Kin NM, Beaulieu S. Treatment of the metabolic disturbances caused by antipsychotic drugs: focus on potential drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2004;43:1-15.
2. Melkersson K, Dahl ML. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. Drugs. 2004; 64:701-23.
3. Zimmermann U, Kraus T, Himmerich H, Schuld A, Pollmacher T. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res. 2003;37:193-220.
4. Menza M, Vreeland B, Minsky S, Gara M, Radler DR, Sakowitz M. Managing atypical antipsychotic-associated weight gain: 12-month data on a multimodal weight control program. J Clin Psychiatry. 2004; 65:471-7.
5. Cavazzoni P, Tanaka Y, Roychowdhury SM, Breier A, Allison DB. Nizatidine for prevention of weight gain with olanzapine: a double-blind placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13:81-5.
6. Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs. Am J Psychiatry. 2002; 159:655-7.
7. Lu ML, Lane HY, Chen KP, Jann MW, Su MH, Chang WH. Fluvoxamine reduces the clozapine dosage needed in refractory schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 2000;61:594-599
8. Lu ML, Lane HY, Lin SK, Chen KP, Chang WH. Adjunctive fluvoxamine inhibits clozapine-related weight gain and metabolic disturbances. J Clin Psychiatry. 2004; 65:766-771