... 學會通訊
何謂細胞激素？
這種結構式接近於何爾蒙的物質，其作用型態也頗類似何爾蒙。簡單說就是白血球間用來活化彼此的多胜肽類(polypeptide)，在白血球的表面上有特殊細胞激素的受體(receptor)，此受體乃用以與鄰近白血球或由血流傳遞來的細胞激素相互結合，兩者一旦結合此白血球會產生一系列的免疫反應，而開始一系列的免疫調節機制以及發炎反應。以目前主要發現與精神狀態有關者乃介白質素-2 (interleukin-2, IL-2)為例，IL-2是T-淋巴細胞於受到外界刺激時產生的細胞激素，此物質可活化其他免疫細胞如：mast cell, plasma cell等，再促成後續的免疫反應，並能再活化T淋巴細胞本身；位於該淋巴細胞表面的介白質素受體(interleukin-2 receptor，IL-2R)藉由內胞飲(endocytosis)再由細胞質中製造更多的IL-2R於T淋巴細胞表面，以便能接受更多的IL-2，因此T淋巴細胞因免疫反應被激化產生於細胞膜上的大量IL-2R會掉落(shedding)至血液中，成為soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R)，故血清中sIL-2R濃度昇高則表示T細胞免疫機能亢進，其他的免疫細胞亦會與其相關的細胞激素形成上述的類似機轉。由於部份細胞激素可以經由血液循環達到腦部，甚至腦組織中的神經膠質細胞(Glia cell)與星狀細胞(Astrocyte)也多具有白血球的此項功能，因此細胞激素目前在神經科學的研究，也多已經證實細胞激素、神經元、內分泌彼此的均息息相關。其與精神疾病的關係自1992年Smith針對精神分裂提出巨嗜細胞與T淋巴細胞理論(marcophage-T-lymphocyte theory) 之後，才逐漸受到重視。
我與細胞激素的偶然相遇
緣起一：1997年春，我執行生平第一個國科會研究也是第一個躁鬱症的研究，算算仍有餘款約8萬多元，由於我進行的主題是有關躁鬱症的心理社會功能預後的研究，但當時想既然精神醫學強調「bio-psycho-social」，是否也應該進行一些生物精神醫學層面的探討，以便充分利用研究經費，所以開始思索可以進哪些相關之研究。
緣起二：由於擔任住院醫師以來，普遍接受一個觀念「憂鬱症會降低免疫功能」，其主要的證據是自然殺手細胞（natural killer cell）的功能會下降。然而我一直好奇如果真是如此，躁期病患其免疫功能應該亢進才是！？
就在思考這剩餘經費如何運用時，一個晚上心血來潮，就上Medline打入兩個關鍵字“ mania ”和“ immunity ”，沒想到在所有的資料庫僅出現3篇文獻，尤其不同方法測定便會得到躁期免疫功能亢進與下降兩種截然不同的結果，且樣本數小，所以代表性也不足，這就是我第一次接觸到細胞激素。這種1984年我在醫學院修習免疫學時還未被發現的東西，我從資料檢索中進一步發現其實重鬱症、精神分裂症、焦慮症、壓力反應、慢性疲勞已經多有以細胞激素為主題的相關研究，唯獨躁鬱症在1997年當時只有2篇研究發表。所以隨即我開始進一步認識細胞激素，也在北醫打聽有哪些地方可以提供類似的檢測，籌畫進一步有關躁鬱症與細胞激素的研究。
研究發現：
- 躁期細胞免疫功能亢進：1997年初夏開始，北醫與市療的合作團隊便開始收集急性躁期的個案進行免疫功能的測定，我們綜合過往研究的免疫功能測定方法，選擇測躁期前後可溶的介白質素-2與-6的受體(soluble interleukin-2 receptor, sIL-2R與sIL-6R)，與淋巴細胞的增值率，結果發現躁期當時確實病患的T淋巴細胞功能活化，顯示細胞免疫功能(cell-mediated immunity)有亢進現象，更精確的說躁期病患有發炎反應系統的活化現象(activation of inflammatory response system)。
- 免疫功能亢進指標(sIL-2R)與躁症狀有相關：為進一步釐清發炎反應是否與躁症狀有關或受其他個別因素影響，我們以更多的個案與臨床變項進行分析，發現在所有的臨床變項中，與sIL-2R的血中濃度有顯著相關者僅楊氏躁症量表的得分，亦即sIL-2R可能是一種躁症狀嚴重度的生物性指標(indicator)。
- 不同的重大精神病有不同的免疫調節機制：因為精神分裂症、憂鬱症的患者sIL-2R均會升高，只是躁症患者乃與情緒狀態有關的一過性升高(state-dependent)，因此我們進一步探討躁症患者是否有其特殊的免疫調節機制，我們主要探討在發炎反應過程中，有互為拮抗的兩種細胞激素: IL-10以及干擾素(interferon-g, IFN-g)，結果發現：兩者的拮抗現象在躁期消失，請與文獻上其他精神疾病的研究結果加以比較，躁症患者與其他重大精神疾病有不同的免疫調節機制。
- 免疫因子成為躁症的生物性標誌的可能性：有鑑於目前精神病的診斷方式乃以診斷準則為依據，欠缺生物學上的臨床證據。生物性標誌(biological marker) 在臨床精神醫學上很重要，如果可由血中檢測出，可在處置重大精神疾病時，提高診斷準確率、評估藥物治療的效果、或透過長期監測可以預防復發。如同惡性腫瘤患者血中可測得腫瘤標誌(tumor marker)；因此從臨床的角度而言，如果重大精神病有不同的生理免疫變化，或許可以發現生物性標誌。由於細胞激素會有24小時的週期變化，溶於血清中的受體較穩定，因此我們選擇Clara 細胞蛋白-16 (Clara Cell prtein-16, CC16)以及輸膽鐵質受體(transferring receptor, TfR)，結果發現躁症病患其TfR並不受症狀的影響均持續高，顯示可能是傾向標誌(trait marker)，但因憂鬱症與精神分裂症患者均有TfR持續升高的現象，因此臨床上的用途不大。
細胞激素其實在生物精神醫學領域的研究，仍有很大的發展空間，除了解精神病可能有關的免疫功能與生理機能的變化，尚可涵蓋與精神藥物的關聯性、基因的影響、在腦中與神經傳導物質的交互關係、腦組織老化的病變以及肥胖機轉等。2000年Kronfol 和Remick就在.American Journal of Psychiatry上以「Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry」為題，提出21世紀生物精神醫學可能的新方向，只可惜在該文中對於最常見的重大精神疾病之躁鬱症隻字未提，然而，國內目前研究環境可以趕上這股潮流，也頗令人欣慰的！
參考文獻
- Kronfol Z, Remick DG (2000): Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry 157: 683—694.
- Smith RS (1992): A comprehensive marcophage-T-lymphocyte theory of schizophrenia. Med Hypoth 39: 248-57.
- Su KP, Leu SJC, Yang YY, Shen WW, Chou YM, Tsai SY (2002) Reduced production of interferon-gamma but not interleukin-10 in bipolar mania and subsequent remission. J Affect Disord 71: 205-209
- Tsai SY, Lee HC, Chen CC, Lee CH (2003) Plasma levels of soluble transferrin receptors and Clara cell protein (CC16) during bipolar mania and subsequent remission. J Psychiatr Res 37:229-235.
- Tsai SY, Yang YY, Kuo CJ, Chen CC, Leu SJ (2001) Effects of symptomatic severity on elevation of plasma soluble interleukin-2 receptor in bipolar mania. J Affect Disord 2001; 64:185-193
- Tsai SY, Chen KP, Yang YY, Chen CC, Lee JC, Singh VK, Leu SJ (1999)Activation of indices of cell-mediated immunity in bipolar mania. Biol Psychiatry 45: 989-994