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世界通用的診斷準則告訴我們，憂鬱症的表現是「心情低落、失去興趣、疲累、睡眠障礙、食慾下降(或增加) / 體重下降(或增加)、負面思考、不合宜的罪惡感、專注力減退、遲滯或過激、自殺意念」。雖然這是一群非特異性的現象描述，但仍是目前精神科醫師診斷及治療憂鬱症的依據。其中，除了情緒及身體症狀之外，無法專心、記憶衰退、反應遲鈍等，也常常是門診病患的主訴。

近二十年來抗憂鬱藥物的蓬勃發展反映了這個疾病的重要性，包括自殺率、個人失能、社會負擔、生活品質等方面。從TCA、MAOI、SSRI，到SNRI、DNRI、SARI、NaSSA類藥物，臨床醫師有越來越多的選擇來對抗憂鬱，對於各藥物的機轉、療效及安全性的研究亦相當完整。然而，這些藥物對於認知功能的影響，就如同神經科學對大腦本身的探索一般，尚有許多未知的空間。

是不是憂鬱症越嚴重，認知功能也越差？改善了憂鬱，就能恢復認知功能嗎？不同機轉的抗鬱劑對認知功能的效果是否不同？究竟是憂鬱影響了認知功能，還是認知功能決定了憂鬱的傾向呢？兩者之間的關係可說相當耐人尋味。針對這些問題，我們試著將目前相關的研究作一些整理，希望能增進對這個異質性疾病的瞭解，並尋找未來研究的方向。

憂鬱症患者的認知功能表現

早在二十多年前，就有零星的報告提及憂鬱症患者記憶力表現較差，如Glass 等人(1981)提出，憂鬱症患者即使在沒有明顯的注意力缺損及遲滯現象下，仍表現出短期記憶障礙。而今，越來越多的證據告訴我們，認知功能缺損確實見於憂鬱症患者。例如：Landro等人(2001)發現憂鬱症患者(n=22)的選擇性注意力及工作記憶有明顯障礙。合併有精神症狀者(psychotic depression)其障礙又更形嚴重(Schatzberg 2000, Basso 1999)。Garcia-Toro等人(2003)採用vocal reaction time、inverse spelling及text repetition等測驗，發現未受治療的憂鬱症患者(n=40)的聽語認知功能(audioverbal cognition)明顯不如健康人，且其表現並未隨著臨床症狀改善而改善。同樣地，老年憂鬱症患者(n=73)在注意力、工作記憶、段落記憶和訊息處理速度上不如同齡對照組，且憂鬱症狀改善後亦然(Nebes 2003)。Koetsier等人(2002)發現患者的連續注意力缺損與其主觀的情緒狀態有相關，但與臨床評估的嚴重度無關，經過治療後，兩者進步的幅度亦無相關。

而在原本即存有中樞神經疾患的患者身上，憂鬱造成的影響又是如何呢？以帕金森氏症(Parkinson’s disease)為例，儘管整體認知功能下降，但是併有憂鬱症者其記憶力明顯比沒有憂鬱的人更差(Norman 2002)。Narushima等人(2003)追蹤中風後憂鬱症患者(poststroke depression, n=17)2年，與病灶相似的中風病人比較，前者的MMSE分數較低，但其可隨憂鬱好轉而恢復。在涉及中樞神經的系統性紅斑性狼瘡(SLE with CNS involvement)患者中，神經精神症狀明顯損及短期視覺記憶，且其中又以憂鬱症狀最具影響力(Monastero 2001)。

抗鬱劑對認知功能的影響

Harmer等人(2002)以雙盲方式對健康受試者快速投予citalopram(靜脈注射10 mg)或安慰劑，發現citalopram對立即記憶沒有影響，但似乎對記憶固化(memory consolidation)有幫助，使得受試者在長期記憶表現較好。一些報告指出，數種較高效價的SSRI，如citalopram、sertraline、paroxetine對於健康人的認知功能及反應速度有正面的影響；而較低效價者，如fluoxetine和fluvoxamine則無此效果(Hindmarch 1987, 1988)。Nathan等人(2000)給健康人口服單一劑量的amitriptyline、citalopram與venlafexine，在血漿尖峰濃度時施測，發現citalopram確實對持續注意力、反應速度和訊息處理容量有加分效果，venlafexine沒有影響，而amitriptyline因影響醒覺度反而使表現更差。

那麼，治療一段時間以後，結果會如何呢？ Vermetten等人(2003)讓PTSD患者(n=23)接受9至12個月paroxetine治療後，觀察到其口語敘述記憶(verbal declarative memory)有明顯的改善，且腦部MRI顯示海馬體積增加。Koetsier等人(2002)以imipramine或fluvoxamine治療4週後，兩組病人在連續注意力測驗的表現均有相當進步。Garcia-Toro等人(2003)發現，sertraline(n=16)比起imipramine(n=11)，對憂鬱患者口語反應時間(vocal reaction time)的改善較明顯，且非關臨床改善程度。Nebes等人(2003)給予老年憂鬱患者12週的paroxetine與nortriptyline治療，發現兩者對認知功能的影響並無分別。Devanand等人(2003)用sertraline治療老年憂鬱患者(n=39)12週，發現反應者(responder)比起未反應者(nonresponder)，在認知功能上的優勢也僅限於注意力及執行功能，整體來說認知功能障礙並未隨著憂鬱改善而減輕。

憂鬱與認知功能之間的秘密---以BDNF為例

在我們揭開大腦的秘密之前，研究者正從許多方向試圖釐清這兩者的關係。例如：神經遞質的調節(serotonin, norepinephrine, dopamine, acetylcholine等)、腦部影像的變化、基因與環境因子的互動、壓力激素的影響、神經元死亡與再生的機制等等，神經元重塑(neuronal remodeling)是近年來頗受矚目的概念，本文僅就此作一簡單的整理。

BDNF(brain-derived neurotrophic factor)是大腦中含量最豐富的神經滋養因子，它調節神經介質傳導、參與神經元生長、分化及重塑(例如海馬所掌管的記憶與學習)的過程。近年來，BDNF也被認為與憂鬱症的病理機轉有關。BDNF蛋白的濃度是受到神經元活性的調節，當神經元活動增加，cAMP-CREB(cAMP response element binding protein)訊息傳遞路徑隨之活化，其中CREB是一個重要的轉錄因子(transcription factor)，可以促進BDNF mRNA的表現量，因此此二者均被視為影響神經元可塑性(neuronal plasticity)的成分(Duman 2002)。

動物研究顯示，將BDNF注入老鼠的腦部，可以產生抗憂鬱的效果(Siuciak 1997)；Zigova等人(1998)將BDNF注入成年老鼠的右側腦室，發現該側嗅球的神經元數目明顯增加，反映出腦室下區有神經元新生(neurogenesis)的情形。目前已知，長期投予(2週以上)抗鬱劑可以正向調節(up-regulation)海馬區cAMP- CREB傳訊路徑及BDNF的mRNA表現，促進神經元新生，預防甚至恢復海馬體萎縮(Duman 2001)。為了確定「抗憂鬱」與「神經元新生」兩者之間的關連，Santarelli等人(2003)將老鼠的海馬細胞先用X-ray破壞，抑制其神經元新生，結果抗鬱劑無法在牠們身上產生應有的療效，進一步支持了抗憂鬱的療效來自於神經元新生。

Altar等人(2003)發現，連續投予抗鬱劑(MAOI)或電痙攣療法，均可以提高老鼠腦部的BDNF濃度，但在他們的實驗中SSRI(fluoxetine)及TCA(desmethyl- imipramine)並沒有同樣的效果。Russo-Neustadt等人(2000)則發現，身體活動與抗鬱劑分別誘發BDNF基因不同區段的表現，若是兩者並行，則產生加成的效應。

在健康人身上，BDNF基因型與認知功能的關係也是受人矚目的話題。Egan等人(2003)研究BDNF基因的一處單核酸變異(val66met polymorphism)，發現帶有val BDNF者跟met BDNF者相比，段落記憶(episodic memory)表現較佳、海馬神經元活性較高(MRS中顯示N-acetyl-aspartate濃度較高)、且能較有效地分泌到突觸間隙(體外螢光染色)，顯見BDNF的基因型的確影響著海馬功能、神經生理及認知功能。推測是這個胺基酸的置換(valine → methionine)造成BDNF分子結構改變，而無法正常地傳送及分泌，進而影響記憶形成及神經元之可塑性。

結語

透過多樣的神經心理研究，憂鬱患者併有認知缺損已是不爭的事實，至於其成因、可逆性、與病程或預後的相關性則尚未有充分的探討。各種抗鬱療法對神經生理的影響、與認知行為表現的關連、對不同年齡或臨床表現的患者的效果，似乎尚未有一致的研究方法及定論。動物實驗雖然已有一些令人振奮的成果，但亦有待人體試驗重覆驗證。另外，自人類基因體定序完成後，分子生物的研究如火如荼地進展，如何界定基因型(genotype)與表現型(phenotype)的關係、量測環境因子等均需要嚴謹的研究設計。

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