... 學會通訊
本專欄由各醫院提供近年來相關研究進展及發展方向，以增進會員互動、促成相互交流合作。但因多家醫院尚未賜稿，僅刊出部分醫院資料,下期通訊將陸續刊出。(稿件請寄秘書處suchen@mail.tcpc.gov.tw)
作者：北區 夏一新理事
三總與臺灣生物精神醫學：回顧過去展望未來
“三總精神科”在一般人的印象中，除了是軍醫系統的醫學中心外，也是臺灣生物精神醫學的領導重鎮。七十年代初期，在已故軍醫局潘樹人局長政策下，先後有陸汝斌醫師、林玉財醫師(現為為恭紀念醫院副院長)，前往美國德州大學專攻生物精神醫學。民國七十四年在三總前院長尹在信先生的協助下，由本部陸汝斌主任成立國內首創生物精神學研究室，開國內生物醫學研究之先河。之後，隨著精神藥物學發達，有更多新血輪加入研究行列，包括何瑞麟醫師、江漢光博士、馮煥光醫師(現為國軍北投醫院院長)等人。七十年代後期，在陸主任的帶領下，分別對憂鬱症及遲發性異動症(tardive dyskinesia)之生物病因有深入之探討。在憂鬱症生物病因方面，主要以迪皮醇壓抑測驗的方式來檢測國人憂鬱症病患。當時除了本部人員外，尚有臺大醫院精神科林信男教授及胡海國教授，以及現任成功大學行為醫學研究所所長柯慧貞教授共同參與研究。至於遲發性異動症之生物病因研究，主要是比較病患與非病患腦脊液中神經傳導元素代謝產物之濃度，當時協助研究者還有前國軍北投醫院院長林文隆醫師及副院長林玉財醫師。
八十年代初期，陸汝斌主任前往美國耶魯大學擔任客座教授，與人類遺傳學大師Prof. Ken K. Kidd合作，從事臺灣族群酒癮患者之基因遺傳研究。之後陸續有諶立中醫師(現國軍桃園總醫院社區醫學部主任)、魯思翁醫師，赴美國約翰霍普金斯大學公共衛生學院攻讀精神遺傳流行病學碩士；林為文醫師攻讀該校醫學院之分子遺傳學博士；夏一新醫師赴加拿大英屬哥倫比亞大學神經科學研究所專研躁鬱症之生物病因；葉啟斌醫師赴美國耶魯大學兒童研究中心，跟隨名師Prof. James F. Leckman，專研兒童青少年精神醫學之Tourette's syndrome及強迫症之病因學；曾念生醫師於去年十一月赴美國國家衛生院國家環境健康研究所追隨洪昭雄教授專研神經發炎及神經退化之分子機轉。
除了國外進修人才的培育，本部尚有陳益乾醫師自國防醫學院醫學科學研究所博士班畢業，專研酒精代謝及酒精代謝酵素之分子遺傳學，黃三原醫師於民國八十九年起，亦攻讀國醫醫科所博士，從事酒精代謝酵素基因及多巴胺基因在酒癮患者之關連性研究。
近年來，本部更吸引了許多優秀的醫師加入我們的研究行列，包括專攻精神分裂症神經影像學的周元華博士、剛自美國修習睡眠醫學返國的毛衛中醫師、專攻藥物濫用成癮機制及毒性機轉的萬芳榮博士、以及專攻神經訊息傳導分子機轉的徐佳福博士。
細數本部在臺灣生物精神醫學的光榮歷史，陸汝斌教授居功厥偉，若無他卓越的領導和細心的規劃，實無三總精神科今日開花結果的局面。展望未來，我們除了將繼續過去在憂鬱症、躁鬱症、精神分裂症、酒癮、藥物濫用之生物精神醫學及精神藥理學研究外，也將向國內其他前輩同仁請益，積極參與國際學術活動，齊心努力，以提昇國家能見度和學術競爭力，讓臺灣生物精神醫學在世界舞台上佔有一席之地。
作者：台北榮總精神部基因實驗室 洪成志
(1) 精神與基因多型性的相關性研究
目前幾個主要精神疾病如精神分裂症及情感性疾病，皆仍無清楚病因發現，一般認為這些疾病可能是多個基因變異所致。而”基因多型性相關研究”是一個敏感且簡單的研究方式，不過其缺點是易有偽陽性，故對於正相關性的發現常需以相同或不同方法去印證。過去台北榮總精神部基因實驗室以基因多型性相關研究探討神經傳導物質系統基因多型性與精神疾病如精神分裂症及情感性疾病之可能相關。近兩年並探討其它基因如性荷爾蒙受體、介白素受體、代謝酶、神經生長素等。相關研究也由疾病本身拓展至症狀表現及治療反應，並嚐試用更客觀之評估如電生理反應，核磁共振造影等做相關研究；另外為了印証相關研究，本實驗室也建立精神疾病之親子配對(trios) 基因庫。除了精神分裂症及情感性疾病研究，本實驗室也探討基因型對正常人之個性、智能、電生理反應之影響及基因型與失智症、巴金森症、安非他命濫用之相關研究，未來將朝尋找新的基因多型性及動物之基因行為相關性發展。
(2)晚發型遺傳疾病的諮詢
台北榮總的基因實驗室從1994年開始投入阿茲海默型失智症與基因型的相關性研究，1996在Neurology發表第一篇華人罹患阿茲海默型失智症的機率與ApoE 4的數量有關的研究報告(Neurology 46:1749-51)。之後我們又發現 5-HT6 與 angiotensin-converting enzyme (ACE) (European Neurology 2002;47:26-29) 的某一基因型態與阿茲海默型失智症相關，而ACE的結果又與其他研究者的報告類似，如果將來能再發現 3-5 個正相關的基因，再與ApoE組合起來，應該可以大大提高預測阿茲海默型失智症的機率。1998年起，我們以multiplex SSCP與 linkage analysis的技術篩檢家族性失智症的APP, PS1, PS2 與 tau基因。至今總共找到 6個因為PS1基因突變而有阿茲海默失智症的家庭，累計帶有疾病基因的成員超過二十人。基因診斷雖然只是確定了患者本人的病因，卻因為此帶病的基因有其必然的來源與去處，其親屬就有一定的機率會罹患相同的疾病，除非接受基因診斷確定沒有遺傳到有病的基因，否則可能帶有此病的陰影將會影響到這些親屬的結婚、生子、升學、就業等生涯規劃 ，而要不要接受基因診斷與診斷的結果所涉及的產前診斷、人工流產、法律問題、個人隱私、保險、就養、就醫，與這些議題所牽動的情緒壓力，都比一般的疾病複雜許多，也大多需要精神醫療的協助。為了探討日益增多的基因診斷所衍生的問題與尋求比較好的因應策略，我們與陽明大學護理系的許樹珍老師及罕見疾病基金會的執行長曾敏傑教授展開社會與心理層面的小規模研究，陽明大學遺傳研究所的遺傳倫理學，也請來各方的臨床與學術專家，與學生以互動的方式討論各種遺傳疾病的倫理議題。
(3)以動物模式研究憂鬱症的分子病理
憂鬱症的動物模式雖然與construct validity (病因的正確性)還有遙遠的距離，但其face validity (症狀的正確性)有多處符合DSM-IV診斷憂鬱症的條件，其predictive validity (療效的正確性)也協助學術界與藥廠開發出許多有效的抗憂鬱劑。因為人體實驗之層層限制與人腦組織之難以取得，憂鬱症的動物模式更顯重要。台北榮總的基因實驗室以微弱電流的壓力引發小鼠的習得無助(learned helplessness)，當作「外因型憂鬱」的動物模型，以先天膽怯退縮的小鼠品係當作「內因型憂鬱」的動物模型，以抗憂鬱劑引發的行為改變當作憂鬱組與正常組的positive control。以自行研發的儀器測量小鼠的強迫游泳(專利)、尾部懸吊(台北榮總產官學合作)、興致(專利案審核中)及逃避動機，來評估小鼠的「憂鬱症狀」。這些儀器使小鼠行為的測量自動化與標準化。以這些工具所做的研究顯示個性退縮、焦慮、容易害怕的BALB小鼠容易產生習得的無助，而個性相反的C57BL/6J小鼠則幾乎無法以一般的步驟引發無助的行為，基因晶片的比對顯示這二種小鼠的海馬迴有一群基因的表現有顯著的差異。我們也發現小鼠的海馬迴有二個基因的表現量在習得無助時會降低，在接受抗憂鬱劑治療後顯著上升，我們將對這二個基因在動物行為與情緒所扮演的角色深入探討。我們也以上述的模型篩檢可能有抗憂鬱效果的新藥，目前已經有一藥物準備向衛生署申請前導型的臨床試驗。
作者：中區 中山醫學大學附設醫院精神科 賴德仁
中區醫院近年來在許多同仁的熱心關切及努力的奉獻下，生物精神醫學暨神經精神藥理學之研究有突飛猛進之進展。彰化基督教醫院精神科在邱南英主任努力領導下，先後進行許多之神經精神藥理學研究。至於中山醫學大學附設醫院精神科，除了從事於一些神經、精神藥理學研究及躁鬱症患者之分子生物研究外，目前研究之重點將在老年憂鬱症及老年癡呆症。此外，中國醫藥學院近一年來相繼加入蘇冠賓主任及藍先元主任兩位生O軍後，中區生物精神醫學的陣容也略具雛型。
中國醫藥學院精神科之生物精神醫學研究早期有陳登義院長（目前任職靜和醫院）和張文和教授在藥理上的研究。九十一年三月由於蘇冠賓醫師（目前擔任附設醫院精神科主任）的加入，形成台北醫學大學營養系、所（黃士懿系主任兼所長）、萬芳醫院（沈武典主任）及台北市立療養院（邱智強醫師）之合作團隊，致力於「多元不飽和脂肪酸」與精神疾病的相關議題、以及「非典型第二代抗精神病藥物」對於患者心血管疾病及代謝異常上的研究。除了使用「深海魚油」在精神疾病的臨床治療之外，也探討患者紅血球細胞膜之生化變化，陸續發表在European Neuropsychopharmacology、American Journal of Psychiatry等期刊，目前更開始針對動物模式來進行基礎研究。九十一年八月藍先元醫師（目前擔任醫學系精神醫學科主任）的加入，更是使得中國醫藥學院的研究實力加倍堅強。藍醫師在精神分裂症的藥物研究也有多項啟發性的結果，特別是5HT2A與藥物療效關係上有令人振奮的發現，也陸續發表在American Journal of Psychiatry，Journal of Clinical Psychiatry，Journal of Clinical Psychopharmacology等期刊。目前中國醫藥學院附設醫院正在籌設「精神衛生研究中心」，並執行多項研究計畫，包括三個國科會及一個國衛院的計畫也正在進行當中。
彰基精神科近年來有關生物精神醫學暨神經精神藥理學的研究計劃如下：酒癮的戒癮模式之探討(naltrexone研究)、使用risperidone治療精神分裂症急性惡化的研究、Olanzapine對治療頑抗型精神分裂症患者的開放性研究、olanzapine加上fluoxetine合併治療頑抗型憂鬱症：劑量研究、使用olanzapine和risperidone治療頑抗型精神分裂症病患的對照研究、國際多中心雙盲隨機安慰劑組控制的quetiapine fumarate和haloperidol單一治療急性躁症的藥效與安全性研究、評估彈性劑量之risperidone與安慰劑或haloperidol對於治療躁鬱症第I型之狂躁發作的有效性與安全性研究、臺灣憂鬱症病人使用venlafaxine治療的反應及保持緩解評估研究、甲基安非他命使用者的吸菸研究、比較ziprasidone與haloperidol於治療精神分裂症及分裂情感障礙異常之急性惡化的開放性盲性評估試驗、使用抗精神病藥物治療的精神分裂症或情感性精神分裂症病人的高血糖與糖尿病研究、急性精神病的緊急藥物治療(risperidone口服液研究)、使用抗精神病藥物治療精神分裂症病患的藥物品項及劑量研究等。
中山醫學大學從七年前開始成立以來，即繼續做油症兒之長期精神及生理發展之追蹤研究。由於瞭解未來生物精神醫學之重要，所以與本校分子生物學專家孫孝芳博士合作研究“躁鬱症之分子生物研究”，孫博士轉去成大醫學院工作後，本研究仍持續，曾發表論文於”Journal of Genetics and Molecular Biology”，目前為了更確定躁鬱症患者之基因問題，又增加其父母及未患病之2位同胞。此外本科也作一些臨床藥理研究，包括“臺灣憂鬱症病人使用venlafaxine治療的反應及保持緩解評估研究”及“quetiapine與haloperidol用來治療精神分裂症患者之療效與副作用之比較”。本科未來研究將以老年精神醫學為主，除了延續賴德仁及謝明鴻醫師過去在美國Duke University所作之”老年憂鬱症之MRI研究外“，也將針對老年憂鬱症及老年痴呆症作一系列之腦部照影及分子生物之研究。
本資料之收集僅包括中區三家醫院，所以難免有遺珠之憾，若有疏漏之處敬請指教。
作者：南區 嘉南療養院高年精神科主任 歐陽文貞
本院為成立四年多之精神科專科醫院，成立時間雖不久，但在陸續招攬優秀醫師及醫院研究風氣漸長之後，於生物精神醫學及神經精神藥理學方面之研究也日漸發展。
本院醫師所從事及發表之生物精神研究包括：高年精神科歐陽文貞主任於八十九年至本院之後，延續過去在桃園療養院之過度飲水系列研究，致力於慢性精神分裂病患者合併過度飲水現象之相關基因研究，如行政院衛生署所屬醫院八十九年度研究發展獎勵計畫「神經訊息傳導相關基因之基因型與慢性住院精神分裂病合併過度飲水現象的相關性研究─以血清素及正腎上腺素為例」、九十年「慢性住院精神分裂病患及過度飲水現象與升壓轉變酵素的基因型相關性研究」，及精神分裂病患者之雌激素α型接受體的基因多型性研究。社區精神科官達人主任，利用介入龍發堂醫療處置之機會，進行「精神分裂症者基因庫延續」之研究，以備未來相關性的分析研究。高年科謝青宙醫師從事「慢性住院精神分裂症患及遲發性運動不能與血清素基因型之相關研究」。
神經精神藥理學方面，九十年高年科余謝昭醫師主持本院與臺灣阿斯特捷利康公司合作之新藥試驗「比較seroquel與haloperidol以單一藥物治療急性躁症之安全性與療效」；九十一年，江明澤醫師主持與楊森藥廠合作之研究「Assessing Quality of Life in patient with psychosis-related symptoms」，目前進行中；同年，余謝昭醫師主持與臺灣藤澤公司合作之研究「使用zotepine治療精神分裂病的療效及zotepine對體重與心臟安全性影響之臨床評估」，目前亦持續進行之中。
作者：東區 花蓮慈濟醫院 陳姿婷
本科由主任陳嘉祥教授所領導，研究重點為精神分裂症之病因研究，主要是應用人類遺傳學的知識來探討精神分裂症之致病基因，包括細胞遺傳學的研究、染色體22q的研究及其突變分析（且建立分子診斷染色體22q11缺失的方法）、基因功能組的研究、蛋白質學的研究等。我們使用一些方法來選出linkage的區段，再確認出此區段內與精神分裂症相關的single nucleotide polymorphisms（SNPs）及單套體（haplotype），進而找出candidate genes。例如：我們先對一些病患之對偶基因（alleles）作突變分析，發現有突變後再進行擴大樣本數；運用Case-Control Association Study的方法，看看這些分子變異的基因型頻率分佈或進行單套體分析，來比較有無差異，推斷與精神分裂症的致病基因有無相關。近期發表的如分析NMDAR1 gene、human reelin gene的5’promoter region之SNP、synapsin III gene、human NR4A2 gene、TIMP-3 gene等。此外我們也針對國外發表過的candidate genes做replication，另一方面來分析本土病人是否有相關，並建立本土資料。
作者：玉里榮民醫院 白雅美
玉里榮民醫院近年來在院長的支持與主任的領導下、雖地處偏遠，有越來越多優秀年輕的專科醫師加入團隊，研究工作已成為我們的重點工作之一。近年來共已發表數十篇SCI論文。最近在輔導會支持下，正積極籌畫興建地下兩層地上五層之教學研究大樓，期待有更好之學術研究環境。本院因有近兩千名慢性長期住院精神病患，且有相當比例為頑抗型精神分裂症患者，藥物療效及副作用為臨床研究重點，前者如陳震宇醫師與北榮洪成志醫師合作的[頑抗型精神分裂症患者clozapine與chlorpromazine的雙盲比較性研究，International Clinical Psychopharmacology 1997]，邱獻章(目前為桃園療養院副院長)與林朝誠醫師主持的[精神分裂病患者由clozapine轉換到 zotepine治療的療效與安全性之隨機單盲比較性試驗]。後者如白雅美、林朝誠、陳震宇醫師針對clozapine之體重增加(Psychiatric Service 1999)、流涎副作用(Journal of Clinical Psychopharmacology 2001)、尿失禁副作用(Acta Psychiatrica Scandinavica 1999，The International Journal of Neuropsychopharmacology 2002) 、 及risperidone之高泌乳症等副作用(American Journal of Psychiatry 1992)之相關研究論文發表, 最近並與玉里醫院合作進行遲發性運動異常相關系列臨床研究 (American Journal of Psychiatry 2001，Journal of Clinical Psychiatry 2003)。本院於民國八十八年成立分子生物實驗室，王瑛杰、陳震宇、賴奕菁、劉英杰醫師積極投入。成立之初，研究主題主要大多與台北榮民總醫院精神部合作性研究為主，內容以遺傳因子相關性研究為主，對於失智症，精神分裂症、情感型精神疾病、人格特質分析等有相關的研究成果發表於Schizophr Res, Am J Med Genet、 Psychiatr Genet、 Neuropsychobiology等期刊。近兩年來同仁們逐漸把主題放在精神分裂症上，結合臨床研究結果進行遺傳因子對遲發性運動異常的影響，遺傳因子分析與藥物臨床反應探討，及精神分裂症候選基因的遺傳變異分析等研究主題。本院另於民國九十一年初成立精神流行病學實驗室（社區精神研究學程）。由邱獻章、藍祚鴻、謝宏杰、邵靖翰及胡宗明醫師形成研究團隊所組成，後續有劉英杰醫師、吳孟憲博士以及吳百堅醫師陸續加入。基礎上，精神流行病學研究室延續成立前的院內慢性精神病人生活品質追蹤的年度計畫，以建立及蒐集本院「慢性精神病人長期追蹤資料庫」為核心研究主題。而由此發展出不同的研究主軸。由於本院獨特且豐富的精神病人長期追蹤資料，今年陸續有多個國內外研究單位與流病實驗室建立合作關係，包括有與美國Promedica研究中心合作之“精神分裂症病人X Syndrome盛行率研究”；與臺灣聯合大學系統之腦科學研究中心合作之“Distorted Brain Study”；及與美國Quanta Healthcare Solutions ,Inc合作之“The Medical Algorithms Project”等計畫。預期未來將有包括「藥酒癮的治療方式比較」、「慢性精神病人減重介入」、「複雜疾病遺傳諮詢模式建構」等新年度計畫陸續展開，期望儘量作到全面性的精神疾病流行病學研究的理想。
作者：玉里醫院 孔繁鍾
近年來本院積極轉型，除服務病患外，也加強研究及教學活動，而成功評鑑為教學醫院。其中生物精神醫學相關研究則其要者簡介如下：
余登貴主任主持，探討精神病患者哽塞率偏高的危險因子。FFES(Fiberoptic Endoscopic Examination of Swallowing) 是近年被公認最佳吞嚥功評估方法，以光纖內視鏡直接觀察個案吞嚥功能。本研究利用FFES定量個案的吞嚥功能，並探討與個案的各項人口學因素、疾病因素等的關聯性，試圖找出有助於介入防範哽塞的危險因素。
游舜杰主任與玉里榮院白雅美醫師及林朝誠醫師合作，研究以Risperidol治療有TD的精神分裂患者之療效評估。又與玉榮分子生物研究室陳震宇及王瑛杰醫師合作，探討精神病患者中與TD相關之遺傳基因與治療TD成效之相關遺傳學研究。
孔繁鐘醫師正與慈濟醫學院陳嘉祥教授合作，建立慢性精神分裂病患者之基因庫，從而進行各項特定精神分裂病致病候選基因的關聯性研究。